A história acompanha Jotaro Kujo, um jovem japonês que desperta uma manifestação espiritual de combate conhecida como Stand. Após sua mãe, Holly, ser acometida por uma doença misteriosa ligada ao despertar súbito desses poderes, Jotaro une forças com seu avô, Joseph Joestar, e um grupo de aliados para localizar e eliminar DIO, o vampiro secular que retornou das profundezas do oceano para assombrar a linhagem Joestar.

O grupo embarca em uma perigosa viagem do Japão até o Cairo, no Egito. Ao longo do caminho, enfrentam diversos usuários de Stands enviados por DIO, cada um com habilidades únicas inspiradas em deuses egípcios e cartas de tarô. É uma corrida contra o tempo para salvar Holly antes que o tempo se esgote, culminando em um confronto definitivo contra o maior inimigo da família.