Takashi Natsume sempre viveu à margem, carregando o fardo de enxergar seres que ninguém mais vê. Sua vida muda drasticamente ao herdar de sua avó, Reiko, o misterioso Livro de Amigos — um caderno contendo os nomes de diversos espíritos, ou *yokai*, que foram subjugados por ela no passado. Em vez de usar esse poder para controle, Natsume decide devolver a liberdade a cada um deles, um por um.

Nessa caminhada, ele conta com a companhia inusitada de Madara, um poderoso *yokai* que assume a forma de um gato rechonchudo e rabugento, conhecido como Nyanko-sensei. Entre encontros efêmeros e lições profundas sobre empatia, Natsume transita entre o mundo humano e o sobrenatural, buscando o seu próprio lugar enquanto desfaz os laços deixados por sua antecessora.