Neo Angelique Abyss se passa no mundo chamado Arcadia, que é infestado por criaturas que sugam energia vital das pessoas, os Thanatos. Os únicos que conseguem eliminar os Thanatos são os Purificadores, mas, existem poucos.

Angelique é uma estudante comum, que quer ser médica, que nem seu pai. Em um dia, ela é visitada na escola por Nyx, um homem rico que fundou uma organização de Purificadores para destruir os Thanatos, sendo ele mesmo um Purificador. Ele fica interessado no poder em potencial que Angelique tem e a convida a entrar pra organização. Inicialmente, ela se recusa, mas, a escola é atacada pelos Thanatos e ela os elimina com seu poder. Depois disso, Angelique resolve entrar pra organização.