Se passa décadas depois do fim de Yu-Gi-Oh GX. 5D's mostra que os duelos avançaram bastante, ganhando um novo aspecto, sendo chamados de Riding Duels, sendo jogados em grandes estádios, e os duelistas andam em D-Wheels (um tipo de motocicleta), duelando neles. Mas esses duelos especiais são mais difíceis que os normais, como não poder usar cartas mágicas normais, e sim as Speed Spells, que são usadas de acordo com os Speed Counters do jogador. A cidade mudou muito também, ficou mais futurística, sendo chamada de Neo Domino City, guiada pelo Rex Godwin, seu líder. A história começa quando Yusei Fudo tem seu D-Wheel e sua carta Stardust Dragon roubados pelo seu rival Jack Atlus. Ele vai atrás de Jack para recuperá-los saindo da sua cidade Satellite, que é a parte pobre de Neo Domino City.