Medusa é a primeira e mais ativa antagonista principal em Soul Eater. Ela é a bruxa mãe de Crona e manipula Crona para coletar todas as almas que encontra. Foi ela quem disse a Crona que não havia problema em pegar qualquer alma que desejassem. Quando Crona começa a fraquejar, Medusa planta um feitiço hipnótico na mente de Crona que o(a) faz querer lutar e matar.
Ela se disfarça de professora e enfermeira na Shibusen para ter acesso a todos os arquivos dos alunos. Enquanto disfarçada, ela age como uma pessoa muito prestativa para esconder sua verdadeira natureza. Ela permanece na Shibusen para estudar os alunos e ver quais deles podem se tornar kishin (deuses demônios). Medusa está disposta a usar qualquer um e todos para levar adiante seus planos por quaisquer meios necessários (chegando ao ponto de plantar bombas-cobra nos corpos de suas colegas bruxas para que cooperassem com ela). Ela pode usá-las sem derrubar sua proteção de alma, o que permite que não seja descoberta por outros.
Sua personalidade é semelhante à do Dr. Stein, pois ela vê todos e tudo como um experimento. Seu tema animal são as cobras, devido à sua magia, vestimentas e ao fato de que ela canta constantemente "Nake snake cobra cobubra". Ela possui milhares de cobras em seu corpo prontas para cumprir suas ordens.
Ela se envolveu em uma intensa batalha com o Dr. Stein no nível mais baixo da escola para permitir o despertar do primeiro kishin. Embora inicialmente tivesse a vantagem, seu prazer momentâneo com a ressurreição bem-sucedida de Asura permitiu que Stein a cortasse ao meio. Realizando um ataque final e afirmando amá-lo, ele a empalou pelo crânio e seu corpo evaporou. No entanto, uma cobra decorada com as marcas de flecha de Medusa foi vista escapando da cidade por um cano de esgoto nos arredores, muito provavelmente ela transformada.
Medusa provou estar viva, tendo possuído uma garotinha fofa chamada Rachel. Após conseguir o lendário artefato "BREW", ela lidera um grupo de estudantes da Shibusen em um ataque contra uma colega bruxa, sua irmã mais velha Arachne.
