Após passar a maior parte de sua vida em um orfanato, o aspirante a médico Uryuu Kamihate finalmente encontrou um lugar disposto a acolhê-lo — o Santuário Amagami. Há apenas um problema: ele é um ateu fervoroso. Ao chegar ao santuário, Uryuu descobre que não estará sozinho. Morando com ele estão três sacerdotisas do santuário: a irmã mais velha infantil Yae; a irmã do meio confrontadora Yuna; e a irmã mais nova travessa Asahi, todas membros da família Amagami. Enquanto Yae e Asahi acolhem sua companhia, Yuna se recusa a aceitar sua presença e repetidamente entra em conflito com ele por suas crenças contrastantes. No entanto, Asahi logo desvenda a razão por trás de sua falta de fé. Assim que as coisas começam a se acalmar, Chidori Amagami, avô das três irmãs, revela subitamente a condição para a estadia de Uryuu: ele deve se casar com uma das irmãs e herdar o santuário.