Mami Tomoe, estudante do nono ano, não é uma estudante comum. Enquanto frequenta regularmente a Escola Média Mitakihara, ela também atua como uma garota mágica — alguém que fez um desejo em troca de poderes mágicos e um novo dever de procurar e destruir seres de outro mundo conhecidos como bruxas. Mas Mami também é um caso especial entre as garotas mágicas — enquanto a maioria luta por si mesmas, Mami prefere trabalhar com outras, tornando-se uma guardiã da justiça que destrói quaisquer criaturas malignas que encontra, seja uma bruxa ou um mero familiar. É essa falta altruísta de interesse próprio que frequentemente a distancia de outras garotas mágicas e, como resultado, Mami é frequentemente solitária. Durante uma de suas caçadas habituais a bruxas, ela encontra uma garota mágica novata lutando contra uma bruxa particularmente forte. Depois que Mami oferece sua ajuda, a garota mágica se apresenta como Kyouko Sakura, da cidade de Kazamino. Impressionada pela habilidade e hospitalidade de Mami, Kyouko rapidamente pede para formar uma equipe com ela e se tornar sua aprendiz. Começando como uma adaptação de um dos drama CDs do anime de sucesso, Mahou Shoujo Madoka★Magica: The Different Story é uma história da relação entre duas garotas mágicas mostrada de uma perspectiva alternativa.