Takashi Natsume é um jovem que, desde a infância, convive com a visão de seres sobrenaturais, os *youkai*. Essa habilidade, herdada de sua falecida avó Reiko, fez com que ele vivesse uma vida solitária e marcada pela incompreensão. Tudo muda quando ele encontra o "Livro de Amigos", um caderno contendo os nomes de diversos espíritos que Reiko derrotou e submeteu ao seu controle.

Ao descobrir o poder do objeto, Natsume decide assumir uma missão pessoal: devolver a liberdade a cada um daqueles espíritos, libertando-os dos contratos de sua avó. Nessa busca, ele conta com a companhia inusitada de Madara — ou Nyanko-sensei —, um poderoso espírito que assume a forma de um gato rechonchudo e atua como seu protetor, embora movido por interesses próprios relacionados ao livro.