Ushio to Tora gira em torno das provações e batalhas de Ushio Aotsuki, que é constantemente perseguido e ajudado por um monstro gigantesco, sobrenatural e, por vezes, invisível, parecido com um tigre. A família de Ushio mantém um templo xintoísta no Japão, onde, há cerca de 500 anos, seu ancestral samurai enfrentou o mesmo tigre até um impasse, e eventualmente o aprisionou contra uma rocha usando uma lança abençoada chamada 'Lança da Besta'. Esta arma, além de sua formidável natureza intrínseca, também pode conceder ao seu portador a habilidade marcial do ancestral que a empunhou originalmente. Ushio acidentalmente libertou Tora da caverna onde estava aprisionado. Inicialmente, Ushio se recusa a remover a lança que imobiliza Tora, mas a presença do monstro liberto invoca vários outros que desejam enfrentá-lo e, por extensão, Ushio. Ushio é forçado a libertar Tora, que gostaria de devorá-lo, mas não se atreve, já que Ushio mantém a lança por perto. A série foca no relacionamento deles, intercalado com batalhas contra inimigos mitológicos e com as tentativas de Tora de se adaptar à vida moderna.