Após salvar sua aldeia de um demônio enfurecido, o jovem príncipe Ashitaka é marcado por uma maldição que consome sua vida aos poucos. Em busca de uma cura, ele deixa seu povo e parte rumo ao oeste, onde encontra a Cidade de Ferro. Lá, ele se vê no centro de um conflito sangrento entre a Lady Eboshi, que busca o progresso industrial através do desmatamento, e San, uma jovem criada por lobos conhecida como a Princesa Mononoke, que protege os deuses da floresta.

Ashitaka tenta desesperadamente encontrar um caminho onde a humanidade e a natureza possam coexistir, enquanto luta contra a influência maligna que cresce em seu próprio corpo. O filme é um retrato profundo sobre a busca por equilíbrio e as consequências do avanço desenfreado, questionando se o perdão e a aceitação mútua são possíveis em um mundo marcado pela destruição.