Criaturas misteriosas e insondáveis, alheias às leis da natureza — conhecidas por alguns e temidas por outros — os "Mushi" estão por trás de muitos dos estranhos fenômenos da vida. Há muito tempo, um Mushi de poder aterrorizante ameaçou extinguir toda a vida. O clã Minai de Mushishi nasceu daqueles que detiveram essa força malevolente, seus membros ligados pelo dever de servir como retentores da família Karibusa, dentro da qual o Mushi permanece selado. O Mushishi Ginko recebe um pedido de trabalho de Tanyuu Karibusa: supervisionar o trabalho do chefe do clã Minai, Kumado Minai, na investigação de uma vila abandonada onde madeira morta e até casas voltam à vida como plantas florescentes. Embora o clã Minai seja estranhamente implacável entre os Mushishi, ainda mais peculiar é seu caráter amplamente apático, com pouca apreciação pela beleza ou sentimento. Tanyuu acredita que há mais nessa tendência do que aparenta. Ginko busca responder à curiosidade dela enquanto segue Kumado para um "Caminho de Espinhos", um lugar onde os Mushi fluem de suas próprias fontes estranhas para o mundo dos vivos. Variedades raras e mortais de Mushi espreitam nessas profundezas, juntamente com a natureza secreta da determinação do clã Minai em sua antiga tarefa.