Escondido nas montanhas perto da elitista Escola Secundária Kunugigaoka, encontra-se um pequeno prédio abandonado que abriga os delinquentes e alunos reprovados da Classe 3-E. Desprezados por seus colegas, os estudantes desta classe parecem ter pouca esperança de avançar em suas carreiras acadêmicas. Isto é, até que o governo nacional os encarrega de eliminar a maior ameaça ao planeta: seu novo professor.

Já tendo destruído a lua, o professor com aparência de polvo — apelidado de "Koro-sensei" — agora ameaça destruir a Terra até março do ano seguinte. Diante de sua missão, os alunos descobriram que matá-lo é mais fácil dizer do que fazer. Koro-sensei não só pode se mover a velocidades de até Mach 20, como também pode resistir a quase todas as armas terrestres. Ironicamente, ele também se mostra um dos melhores professores que a Classe 3-E já teve. Treinando a classe para se destacar tanto em seus estudos como em suas habilidades como assassinos, Koro-sensei está confiante de que a engenhosidade e a vontade indomável de seus alunos podem devolvê-los ao campus principal.

Através de tentativa e erro, Nagisa Shiota, assim como os outros estudantes da Classe 3-E, devem descobrir as fraquezas de Koro-sensei — e rápido, pois o próprio destino do mundo depende disso.