Takashi Natsume carrega um fardo solitário desde a infância: a capacidade de enxergar youkai, criaturas espirituais invisíveis para a maioria das pessoas. Após ser adotado por parentes distantes e se mudar para o interior, ele descobre um caderno antigo deixado por sua falecida avó, Reiko. O objeto, conhecido como o "Livro de Amigos", contém os nomes de inúmeros espíritos que Reiko derrotou e forçou a servir sob seu comando.

Ao perceber que o livro é cobiçado por entidades que desejam retomar sua liberdade ou controlar o poder contido nas páginas, Natsume decide seguir um caminho diferente: devolver os nomes aos seus legítimos donos. Acompanhado por Madara, um poderoso espírito que assume a forma de um gato da sorte e atua como seu guarda-costas autoproclamado sob o apelido de "Nyanko-sensei", Natsume navega entre o mundo humano e o sobrenatural, aprendendo sobre compaixão, aceitação e o verdadeiro significado de ter laços com os outros.