Sete anos após a queda do Rei Espiral e a libertação da superfície terrestre, a humanidade desfruta de uma era de prosperidade sem precedentes. No entanto, o crescimento populacional desenfreado desperta uma ameaça ancestral e implacável: o Anti-Espiral. Este inimigo, dotado de poder inimaginável, busca extinguir a energia espiral para impedir a destruição do universo, colocando em xeque a existência de todos os seres vivos.

Diante da iminente catástrofe, Simon, agora um líder experiente, reúne a Brigada Dai-Gurren para uma última resistência. Carregando o legado de seu irmão Kamina e acompanhado por Nia Teppelin, Simon precisa transcender seus próprios limites e perfurar os céus, transformando o desespero da humanidade em uma força capaz de reescrever o destino do cosmos.