Em 1890, os Estados Unidos tornam-se o palco da maior competição de resistência já vista: a Steel Ball Run. Milhares de participantes, movidos pela promessa de um prêmio de cinquenta milhões de dólares, cruzam o país a cavalo — ou utilizando qualquer meio de transporte permitido — em uma jornada brutal de San Diego a Nova York. Entre os competidores está Johnny Joestar, um ex-jóquei que perdeu o movimento das pernas após um incidente traumático.

Ao presenciar uma demonstração da misteriosa técnica de rotação, o "Spin", utilizada pelo enigmático Gyro Zeppeli, Johnny sente uma faísca de esperança ao recuperar momentaneamente a capacidade de ficar de pé. Intrigado pelo poder oculto nas esferas de aço de Gyro, o jovem decide se unir a ele na corrida. O que começa como uma disputa esportiva logo se transforma em uma caçada perigosa, onde segredos nacionais e forças sobrenaturais colidem em um novo universo da saga JoJo.