Madoka Kaname e sua melhor amiga Sayaka Miki são estudantes comuns do ensino médio na cidade de Mitakihara. Mas um dia, elas encontram uma estranha criatura parecida com um gato chamada Kyuubey, que afirma poder conceder-lhes um desejo. Em troca, elas se tornariam garotas mágicas e lutariam contra o mal perpetrado por bruxas. Uma garota mágica veterana na área, Mami Tomoe, decide mostrar-lhes como caçar bruxas, enquanto a misteriosa estudante transferida Homura Akemi as alerta para não aceitarem o acordo de Kyuubey, embora ela se recuse a dizer o porquê. No entanto, após testemunharem a brutal realidade de lutar contra bruxas, as garotas decidem que pode ser mais seguro recusar a oferta de Kyuubey. Mas quando outra garota mágica chega à cidade e Sayaka decide fazer um desejo para ajudar quem ela ama, as coisas rapidamente escalam à medida que elas são confrontadas com a dura verdade por trás de seus poderes e o preço final de seus desejos.