Takashi Natsume sempre viveu à margem, isolado por um segredo que ninguém ao seu redor compreendia: ele consegue ver *youkai*, espíritos que habitam o mundo invisível. A vida do garoto muda drasticamente quando ele herda de sua falecida avó, Reiko, o "Livro dos Amigos" — um caderno contendo os nomes de diversos espíritos que ela derrotou e subjugou no passado.

Agora, Natsume se vê no centro de uma disputa sobrenatural, sendo constantemente perseguido por seres que desejam recuperar sua liberdade. Ao lado de Madara, um poderoso espírito que assume a forma de um gato rechonchudo e atende pelo apelido de Nyanko-sensei, Natsume decide seguir um caminho diferente: devolver os nomes aos seus donos. Nessa busca, ele deixa de ver sua habilidade como uma maldição e passa a compreender que, entre o mundo humano e o espiritual, ele pode, enfim, encontrar o seu lugar.