Takashi Natsume carrega um fardo solitário desde a infância: a habilidade de enxergar youkais, seres espirituais que a maioria das pessoas ignora. Após herdar de sua falecida avó, Reiko, um caderno conhecido como o Livro dos Amigos, ele descobre que a relíquia contém os nomes de inúmeros espíritos que ela derrotou e subjugou no passado. Agora, Natsume se vê alvo de entidades que buscam recuperar sua liberdade ou tomar o poder do livro para si.

Ao lado de Madara, um poderoso e temperamental youkai que assume a forma de um gato da sorte — carinhosamente apelidado de Nyanko-sensei —, Natsume decide devolver os nomes aos seus donos originais. Entre encontros melancólicos e laços inesperados, ele começa a compreender não apenas o mundo sobrenatural que o cerca, mas também a sua própria humanidade e o desejo de encontrar um lugar onde finalmente pertença.