Takashi Natsume carrega um fardo solitário desde a infância: a capacidade de enxergar youkais, criaturas invisíveis para a maioria das pessoas. Após ser acolhido por parentes distantes em uma cidade do interior, ele descobre que sua falecida avó, Reiko, possuía o mesmo dom e deixou para trás o "Livro de Amigos". Este artefato, que contém os nomes de centenas de espíritos que ela derrotou e subjugou, torna-se um alvo cobiçado tanto por youkais que buscam liberdade quanto por exorcistas que desejam seu poder.

Em vez de usar o livro para controle, Natsume decide devolver os nomes aos seus legítimos donos, um processo que consome sua energia e o conecta profundamente com o mundo espiritual. Ao lado de Madara, um poderoso espírito que assume a forma de um gato da sorte e atua como seu relutante guarda-costas, Natsume transita entre o cotidiano escolar e os perigos do oculto, buscando um caminho onde humanos e youkais possam coexistir em paz.