Takashi Natsume carrega um fardo solitário desde a infância: a capacidade de enxergar youkai, seres espirituais que a maioria das pessoas ignora. Sua vida muda drasticamente ao herdar de sua falecida avó, Reiko, o Livro de Amigos, um objeto poderoso que contém os nomes de espíritos que ela derrotou e escravizou no passado.

Agora, perseguido por youkai que desejam recuperar sua liberdade ou controlar o poder do caderno, Natsume decide seguir um caminho diferente de sua avó. Com a companhia inusitada de Madara — um espírito poderoso que assume a forma de um gato rechonchudo, apelidado de Nyanko-sensei —, ele se dedica a devolver os nomes aos seus donos originais, buscando encontrar seu próprio lugar em um mundo onde o sobrenatural e o cotidiano se entrelaçam.