Lain Iwakura, uma garota de 14 anos, meio deslocada e introvertida, é uma das muitas alunas de sua escola a receber um e-mail perturbador de sua colega de classe Chisa Yomoda — a mesma Chisa que cometeu suicídio recentemente. Lain não tem o desejo nem a experiência para lidar sequer com tecnologia básica; no entanto, quando a tecnófoba abre o e-mail, ele a leva direto para a Wired, um mundo virtual de redes de comunicação semelhante ao que conhecemos como a internet. A vida de Lain vira de cabeça para baixo quando ela começa a encontrar mistérios enigmáticos um após o outro. Homens estranhos chamados Homens de Preto começam a aparecer onde quer que ela vá, fazendo perguntas e de alguma forma sabendo mais sobre ela do que ela mesma. Com as fronteiras entre a realidade e o ciberespaço se confundindo rapidamente, Lain é mergulhada em eventos mais surreais e bizarros onde identidade, consciência e percepção são conceitos que assumem novos significados.